新标记物有望预测癌症免疫疗法有效性

以色列魏茨曼科学研究所的研究人员表示，他们通过研究确定了新的标记物，有望帮助预测免疫疗法对哪些癌症患者产生积极反应的机会更大。相关研究发表在《自然·通讯》上。

抗癌疗法面临的问题是没有一种药物适合所有患者，大多数药物对某些人效果很好，但对其他患有相同类型癌症的患者却几乎无作用。比如近年来，人们用称为检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）的免疫疗法药物成功治疗了一定比例的黑素瘤患者，该药物通过消除妨碍人体自身免疫系统并阻止其攻击癌症的内部“障碍”产生疗效。不幸的是，对于某些患者，该药物仍然无效。

魏茨曼科学研究所亚德纳·萨缪尔斯教授领导研究小组与美国国立卫生研究院艾埃坦·鲁宾教授实验室开展合作认为，预测哪种疗法最可能有效是建立癌症个性化治疗的第一步。他们研究的重点是黑素瘤。

为了解不同人之间对免疫药物反应的差异，萨缪尔斯研究小组成员首先分析了癌症基因组图谱上的470名黑素瘤患者的数据。他们特别关注对“免疫蛋白酶体”特定亚基（subunits）过度表达与过低表达两类患者存活率的差异。

在免疫细胞除外的大多数细胞中，蛋白酶体亚基正常表达存在着变化。蛋白酶体是一种具有“切割器”作用的复合蛋白，能将长蛋白质分割成肽的短片段。这些肽随后通过人体白细胞抗原（HLA）的分子呈现在细胞表面，它们是基本“信息”，表达的是免疫系统需要评估和应对的新威胁。

免疫蛋白酶体由改变的亚基组合而成，因此产生了独特的HLA肽集合。研究团队认为，HLA肽库中的特定变化和过度表达可能会让免疫系统更好地识别肿瘤细胞，从而更好地消除癌细胞。

为检验哪种疗法最可能对患者有效建立癌症个性化治疗方法，研究人员培养了取自黑素瘤患者的肿瘤细胞系，这些患者体内对免疫蛋白酶体亚基过度表达，且均呈现了HLA肽。通过测试来自相同患者的免疫细胞的反应，他们发现与无过度表达的细胞呈现的HLA肽相比，新形成的HLA肽确实具有更高的反应性。

实验表明，在亚基过度表达的肿瘤细胞中，直接对抗癌症的各种免疫系统成分比平均水平更为普遍和活跃。研究人员建议，免疫蛋白酶体的表达可以用作生物标志物预测黑素瘤疗法的更好结局，它与突变负荷测试一起，有望改善癌症患者对现有免疫疗法的匹配度。

免疫疗法被称为癌症治疗的“第4种手段”，旨在激活并依靠自身免疫机能，杀灭癌细胞和肿瘤组织。但目前认为，该方法虽然推进了癌症治疗，却仅有20%的患者能获得持久的临床受益，这也激励研究人员寻找可以预测疗法远期响应的生物标志物。此次最新标志物的出现，就可以更好的预测患者采取免疫疗法的效果，并对不断增加的临床预后指标进行了补充。这从另一个角度表明，迄今尚在完善的“第4种手段”，依然具备巨大潜力。