癌细胞代谢百年历史之谜有新解

关于癌细胞代谢的“沃伯格效应”自百年前被提出以来，科学家们提出了各种假设来进行解释，但这些解释均经不起时间的考验。据最新一期《科学》杂志报道，美国免疫学家基于大量的基因和生化实验提出了一种新解释，改变了生物化学家普遍认为的代谢是细胞生长因子信令通路的次要条件的观点。

1921年，德国科学家奥托·沃伯格观察到癌细胞以奇怪的低效方式从葡萄糖中获取能量：不是像氧气那样“燃烧”，而是像酵母一样“发酵”。这种与氧无关的过程发生迅速，但葡萄糖中的许多能量并未得到利用。这就是著名的癌细胞“沃伯格效应”。

美国斯隆·凯特琳研究中心李铭博士领导的团队，从免疫细胞入手研究沃伯格代谢。当免疫细胞被告知存在感染时，随着它们数量的增加和对抗感染机制的增强，活化的效应T细胞（Teff细胞）会从典型的燃烧氧的代谢形式转变为沃伯格代谢。

团队发现，控制此转变的关键开关是乳酸脱氢酶A（LDHA）。在小鼠实验中，缺乏LDHA的Teff细胞无法维持其PI3激酶活性，因此不能有效抵抗感染。这暗示着这种代谢酶正在控制细胞的信令通路活性。

李铭博士称，PI3激酶是一个关键的信号分子，其功能几乎像细胞代谢的总指挥。细胞中大多数耗能的事件，包括细胞分裂，仅在PI3激酶发出信号时发生。随着细胞转移到沃伯格代谢，PI3激酶的活性增加，进而增强了细胞分裂的决心。这有点像给总指挥递上了扩音器。

这种转换的结果是，葡萄糖仅保持部分分解，并且细胞的胞质溶胶中会迅速产生被称为ATP的细胞能量。像其他激酶一样，PI3激酶依靠ATP来完成其工作。由于ATP是沃伯格代谢的净产物，因此在沃伯格代谢和PI3激酶活性之间会建立一个正反馈回路，从而确保PI3激酶的持续活性，确保细胞分裂。至于为什么活化的免疫细胞会优先采用这种代谢方式，李铭博士认为，这与细胞快速产生ATP以增加其细胞分裂和抗感染机制的需求有关。

关于细胞代谢的工作，一般假设代谢是生长因子信令通路的次要因素。也就是说，生长因子信令驱动了代谢，而代谢则支持细胞的生长和增殖。但研究人员观察到的事实是，LDHA这样的代谢酶可通过PI3激酶影响生长因子信令。

尽管沃伯格代谢与PI3K活性之间的这种未知联系是在免疫细胞中发现的，但研究人员认为，与免疫细胞一样，癌细胞也可采用沃伯格代谢来维持信令通路的活性，从而确保其持续生长和分裂。李铭博士说：“在癌症的背景下，PI3激酶是极其关键的激酶。正是这个信令通路发出了癌细胞分裂的生长信号，其也是癌症中最活跃的信令通路之一。”

这一发现为治疗癌症提供了新的思路：通过阻止沃伯格代谢的“开关”，也就是LDHA的活性来抑制癌细胞的生长。